loader

Vigtigste

Dråber

Lebers arvelige optiske atrofi: genetik, behandling

Lebers syndrom er en sjælden medfødt lidelse forbundet med synshandicap. Det er baseret på en krænkelse af cellulære organeller, mitokondrier. Sygdommen forekommer hos 1 person i flere titusinder af raske mennesker..

Leber arvelig optisk neuropati (LHON) er en sjælden arvelig lidelse, der forårsager synshandicap. Sygdommen forekommer oftest i en alder af 27-34 år, rammer hovedsageligt mænd.

Sygdommen blev først diagnosticeret af den tyske øjenlæge Albrecht von Graef i 1858, men blev opkaldt efter sin assistent Theodor Leber, som senere beskrev sygdommens kliniske forløb hos 15 patienter. Lebers atrofi er den første sygdom forbundet med moderens arv og en specifik punktmutation i mitokondrie-DNA (mtDNA).

Diagnosen af ​​sygdommen er vanskelig på grund af den lave forekomst af denne lidelse i familien. For at udelukke andre årsager til synshandicap er en oftalmologisk undersøgelse nødvendig. Genetisk test tilrådes for at bekræfte mutationen.

Patogenese, etiologi, årsager

Lebers sygdom er forårsaget af en genetisk mutation i DNA, der forekommer i mitokondrier.

Mitokondrier er organeller i celler, der er ansvarlige for cellulær energimetabolisme. Denne sygdom påvirker næsten udelukkende RGB, der danner synsnerven..

En af de mulige forklaringer på selektiv skade på RGB er deres høje krav til kontinuerlig levering af ATP (adenosintrifosfat, engelsk: ATP). Histokemiske undersøgelser har vist øget ophobning af mitokondrie i regionen af ​​cribrosa sclerae-pladen, hvor umyeliniserede nervefibre stikker ud fra nethinden for at danne synsnerven.

Denne region er rig på enzymerne Na + / K + ATP, hvilket gør lokal neurale vejledning ekstremt vanskelig og kan forklare den ekstraordinære sårbarhed af optiske nervefibre. En defekt i mitokondrie metabolisme fører til lokal stagnation af axoplasma med ødem. Dette bidrager yderligere til degenerationen af ​​RGB-laget og deres axoner, der danner den optiske nerve..

I modsætning til denne teori har fotoreceptorerne, der vedvarer under sygdom, højere oxidative krav end RGB. Derudover fører andre mitokondrielle sygdomme med mere alvorlige komplekse lidelser ikke altid til udviklingen af ​​optisk nerveatrofi. Derfor er det muligt, at RGB'er er mere følsomme over for mindre afvigelser i cellernes redoxpotentiale og dannelsen af ​​iltradikaler end for ATP-mangel..

Genetik: hvordan, til hvem og hvornår sygdommen overføres

Mitokondrie arvsmønster af Leber syndrom

Lebers arvelige optiske nerveatrofi formidles af en DNA-mutation i mitokondrier, som en person (hovedsagelig mandlig) altid modtager fra moderen, da kun ægcellen overfører mitokondrier til det spirende embryo (mitokondrier af fars sæd overføres ikke).

Selvom langt størstedelen af ​​patienter med Lebers sygdom har homoplasmatiske mutationer, er 10-15% af mutationerne heteroplasmatiske. Vævsspecifik adskillelse kan være ansvarlig for forskelle i interindividuelle fænotyper. Nogle undersøgelser viser, at risikoen for patienter er minimal, hvis heteroplasma er mindre end 60%. Sønner af mødre med heteroplasmaniveau ≤80% er mindre tilbøjelige til at lide af sygdommen.

Det emne, der drøftes, er fremkomsten af ​​Lebers syndrom hos kvinder, der bærer mutationer, som afhængigt af den genetiske baggrund har betydeligt mindre penetrans end mænd. Nogle undersøgelser tyder på, at årsagen til differentieret penetrans er et modificerende X-bundet gen, hvilket kun fører til manifestationen af ​​sygdommen hos kvinder i en homozygot tilstand. Den anden formodede faktor er X-inaktivering af "vildtype" X-kromosomet.

Klinisk billede

Lebers neuropati manifestationer:

  • pludselig smertefri skade på begge øjne;
  • nedsat synsstyrke
  • scotomas (mørke pletter) i synsfeltet
  • tab af farvesyn
  • blindhed;
  • kvinder har undertiden symptomer svarende til multipel sklerose.

Det var 1994. En 40-årig patient kom til øjenklinikken med et problem med pludseligt synstab i begge øjne. Ved udarbejdelsen af ​​anamnese bestemte lægerne, at der oprindeligt var synstab i det ene øje, derefter i det andet. Gradvis blindhed var ikke ledsaget af smerte. Patienten rapporterede til lægerne, at hans bror (2 år yngre) også blev blind i det ene øje for flere år siden.

Patienten gennemgik en række undersøgelser. Men alle fund var negative, bortset fra påvisning af en hjerterytmeforstyrrelse. De fleste af de oftalmologiske diagnoser, der kunne forklare det smertefri og hurtige synstab, blev også udelukket..

Sådan kan et klinisk tilfælde af Lebers syndrom karakteriseres..

Diagnostik og forskning

En mistanke om sygdommen bestemmes ofte af en øjenlæge eller neurolog baseret på anamnese, en vurdering af en detaljeret undersøgelse af øjnene, der består af kontrol af synsstyrke, synsfelt, kontrast, farvefølsomhed.

Guldstandarden i laboratoriediagnostik er en molekylær genetisk analyse af almindelige mutationer udført fra blodprøver eller et udstrygning taget fra kindernes slimhinder. Denne undersøgelse udføres hos patienter med allerede udviklet synshandicap som en del af den differentielle diagnose af Lebers syndrom eller hos asymptomatiske familiemedlemmer, der endnu ikke har gennemgået en kompleks diagnostisk proces. Men hos asymptomatiske patienter kan molekylær genetisk testning ikke forudsige sygdommens udvikling..

For at udelukke almindelige mutationer anbefales det at overveje sekventeringen af ​​mtDNA-gener, der koder for underenheder i mitokondrier isoleret fra muskelbiopsi.

Moderne behandlingsmetoder

Behandling af Lebers sygdom er en kompleks proces. Patienten skal stoppe med at ryge, reducere alkoholforbruget så meget som muligt for ikke at beskadige synsnerven. Nogle vitamin- og oxidasesænkende forbindelser anvendes også til terapi, men deres virkning er kontroversiel.

Indtil for nylig var den eneste mulighed for at lindre forløbet af Lebers sygdom coenzym Q10, som gennem succinatdehydrogenase omgår det ikke-funktionelle mitokondrie-kompleks, hvilket øger ATP-produktionen gennem oxidativ fosforylering.

Men dette stof har en høj lipofilicitet, og efter oral administration er dets tvivl om penetration i mitokondrier. Koenzym Q10 har aldrig vist sig at være effektivt i kliniske studier.

I de senere år er der gennemført flere undersøgelser for at teste nye lægemidler. Formentlig har de en positiv effekt på stabiliseringen og gendannelsen af ​​visuelle funktioner. Særligt lovende er de kortkædede Ubiquinon-analoger: Idebenon og α-tocotrienolquinon (EPI-743), der erstatter funktionen af ​​det dysfunktionelle kompleks.

Konsekvenser og prognose

En genetisk mutation fører til dysfunktion i synsnerven, der forårsager synshandicap. Disse lidelser forekommer relativt tidligt hos ældre unge og unge voksne. Begge øjne påvirkes, synsstyrken falder, øjendråber med mørke pletter kan forekomme i synsfeltet og blive til et permanent fænomen. Mange patienter mister praktisk taget synet.

Forebyggelse

Da Leber optisk atrofi er en arvelig sygdom, er forebyggelse vanskelig. Til forebyggende formål anbefales det at behandle problemer, der kan forårsage lidelsen i tide.

Det næste punkt er at undgå enhver TBI, øjenskader. En sund livsstil, rygestop, alkoholforbrug er også vigtig..

Lebers syndrom. Årsager. Symptomer Diagnostik. Behandling

Alt iLive-indhold gennemgås af medicinske eksperter for at sikre, at det er så nøjagtigt og faktuelt som muligt.

Vi har strenge retningslinjer for udvælgelse af informationskilder, og vi linker kun til velrenommerede websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, hvor det er muligt, bevist medicinsk forskning. Bemærk, at tallene i parentes ([1], [2] osv.) Er interaktive links til sådanne undersøgelser.

Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.

Lebers syndrom (LHON syndrom - Lebers arvelige optiske neuropati) eller arvelig atrofi af de optiske nerver, beskrevet af T. Leber i 1871.

Årsager og patogenese af Lebers syndrom. Sygdommen er baseret på en punktmutation i mtDNA. Det findes oftest i position 11.778 af mtDNA-komplekset 1 i åndedrætskæden. Det hører til klassen af ​​miscens-mutationer, når histidin erstattes af arginin i strukturen af ​​dehydrogenase-kompleks 1 i åndedrætskæden. Flere andre mtDNA-punktmutationer er også blevet beskrevet i forskellige positioner (3460 med substitution af threonin til alanin i underenheden af ​​kompleks I og i position 14484 med substitution af methionin til valin i subenhed 6 i kompleks 1 i luftvejskæden). Der er andre yderligere mutationer..

Symptomer på Lebers syndrom. Sygdommens indtræden forekommer mellem 6 og 62 år, med et maksimum på 11-30 år. Udvikling er akut eller subakut.

Sygdommen begynder med et akut fald i synet i det ene øje og efter 7-8 uger - i det andet. Denne proces er progressiv, men fuldstændig blindhed udvikler sig sjældent. Efter en periode med kraftigt fald i synsstyrken kan remission og endda forbedring forekomme. Hovedsageligt lider de centrale synsfelter, ofte med et scotoma i den centrale del og sikkerheden af ​​de perifere dele. Nogle patienter kan samtidig opleve smerter i øjenkuglerne, når de bevæger sig..

Nedsat syn kombineres ofte med neurologiske symptomer: perifer neuropati, tremor, ataksi, spastisk parese, mental retardation. Med neuropati forstyrres taktil, vibrationsfølsomhed i de distale ekstremiteter, og et fald i reflekser (calcaneal, Achilles) observeres. Osteoartikulære lidelser (kyphose, kyphoscoliosis, arachnodactyly, spondyloepiphyseal dysplasi) findes ofte hos patienter. Skoliose observeres oftere med mutation 3460. Nogle gange findes EKG-ændringer (forlængelse af Q-T-intervallet, dyb Q-bølge, høj R-bølge).

I fundus observeres dilatation og telangiectasia i retinale kar, ødem i det neuronale lag i nethinden og optisk nervehoved, mikroangiopati. Morfologisk undersøgelse af øjnene bestemmer degeneration af axoner i retinal ganglionceller, et fald i myelinskedenes tæthed, spredning af glia.

I undersøgelsen af ​​biopsier af muskelfibre findes et fald i aktiviteten af ​​kompleks 1 i åndedrætskæden.

Diagnosen bekræftes ved påvisning af større mtDNA-mutationer.

Genetisk rådgivning er vanskelig på grund af moderens arvemønster. Nogle empiriske beviser tyder på en høj risiko for mandlige fætre (40%) og mandlige nevøer (42%).

Differentiel diagnose udføres med sygdomme ledsaget af et fald i synsskarphed (retrobulbar neuritis, optisk-chiasmal arachnoencephalitis, craniopharyngioma, leukodystrofi).

Leber optisk atrofi

OMIM 535000

Vores team af professionelle vil besvare dine spørgsmål

Leber arvelig optisk neuropati (LHON) eller Lebers arvelige optiske atrofi eller Lebers sygdom (ikke at forveksle med Lebers amaurose - navnene er ens, men de kliniske manifestationer adskiller sig) - en mitokondrie sygdom, der normalt manifesterer sig i alderen 15-35 år (dog kan sygdommens alder variere fra 1 til 70 år). Lebers optiske nerveatrofi er karakteriseret ved akut eller subakut bilateral langsom reduktion i central synsstyrke, men ikke ledsaget af smerter i øjenkuglerne. Øjnene kan påvirkes både samtidigt og sekventielt med et interval på flere måneder. Som regel forbliver faldet i synet udtalt og konstant, men tilfælde er blevet beskrevet, når en spontan forbedring af synet opstår, undertiden signifikant, efter flere år. I de tidlige stadier af sygdommen påvirkes ofte farvesynet. I et antal familier opdages der ud over et fald i synsstyrken også neurologiske symptomer: tremor, ataksi, dystoni, kramper og i nogle tilfælde sygdomme, der ikke kan skelnes fra multipel sklerose. De karakteristiske træk ved Lebers arvelige optiske neuropati er ufuldstændig penetrans (op til 50% hos mænd og 10% hos kvinder) og en høj forekomst af sygdommen blandt mænd (mænd bliver syge 3-5 gange oftere end kvinder), muligvis forbundet med virkningen af ​​et X-bundet modificerende gen, placeret i Xp21-området. Det er vist, at risikofaktorer såsom stress, rygning, alkoholforbrug, virkningen af ​​toksiner, stoffer og infektioner har en vigtig indflydelse på sygdommens debut og udvikling..

Som andre sygdomme med mitokondrie-arv er Lebers arvelige optiske neuropati karakteriseret ved maternel transmission, såvel som fænomenet heteroplasmi (tilstedeværelsen af ​​mere end en type mitokondrier i en celle), som i nogle tilfælde kan forklare ufuldstændig penetrans.

Lebers arvelige optiske neuropati er forårsaget af mutationer i mitokondrie-DNA. Der er 18 allelvarianter af sygdommen forbundet med missense-mutationer i et antal mitokondriegener. De fleste af disse mutationer er sjældne (de forekommer i en eller flere familier i verden), men i 95% af tilfældene detekteres en af ​​de tre større mutationer: m.3460G> A, m.11778G> A eller m.14484T> C. Alle ændrer strukturen af ​​gener, der koder for proteiner fra det første kompleks i den mitokondriale respiratoriske kæde.

Det blev vist, at sygdommens sværhedsgrad og evnen til at genoprette synet korrelerer med de identificerede mutationer. Det antages således, at mutationen m.11778G> A forårsager de mest alvorlige former, m.3460G> A - lettere, og m.14484T> C giver den mest gunstige prognose.

Vi har udviklet et kit til DNA-diagnostik af Leber optic nerve atrophy. Sættene er beregnet til brug i diagnostiske laboratorier med molekylær genetisk profil.

Center for Molecular Genetics udfører diagnostik af de tre vigtigste hovedmutationer m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A samt 9 sjældnere primære mutationer: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Lebers atrofi er

Professionelle referenceartikler er beregnet til brug af sundhedspersonale. De er skrevet af britiske læger og er baseret på videnskabelig dokumentation og britiske og europæiske retningslinjer. Du kan finde en af ​​vores sundhedsartikler mere nyttige.

Leber arvelig optisk neuropati

  • epidemiologi
  • Kliniske tegn
  • forskning
  • Differential diagnose
  • Ledsagende sygdomme
  • styring
  • Genetisk rådgivning
  • Vejrudsigt
  • historie

Synonymer: Leber optisk atrofi, Leber arvelig optisk atrofi, optisk atrofi, Leber optisk neuropati og arvelig optisk neuroretinopati

Leber arvelig optisk neuropati (LHON) er en sygdom i mitokondrier. Der er normalt 1 ud af 3 DNA-punktmutationer. Disse tre er: G11778A, T14484C og G3460A. Klinisk molekylær genetisk test for disse mutationer er tilgængelig. Samlet set er der fundet omkring 45 mutationer (f.eks. G10680A, T3394C), men de er meget mindre almindelige. 1, Det kan være arvelig eller, mindre almindeligt, en spontan mutation. Arv helt fra mors side. Dette førte undertiden til en fejlagtig tro på, at det var en X-linkage-tilstand, men arv var ikke Mendelian 2.

Det forekommer sandsynligt, at ætiologien er multifaktoriel. De komplekse interaktioner mellem genetiske, hormonelle og miljømæssige faktorer kan modulere bærerens risiko for synstab. 3, kraftig rygning kan være en væsentlig risikofaktor. 4.

epidemiologi

En undersøgelse i det nordøstlige England viste, at 11,8 pr. 100.000 havde LHON-genet, men forekomsten var 3,22 pr. 100.000. Forekomsten af ​​svær synshandicap på grund af LHON var 1 ud af 14.000 5, I en landsdækkende undersøgelse i Japan der blev rapporteret 120 tilfælde af nyudviklet LHON i løbet af 2014, hvoraf 93,2% var mænd. 6.

G11778A-genmutationen repræsenterer 60% af tilfældene over hele verden. Atten forskellige fænotyper er blevet evalueret, men 3 tegner sig for 95% af tilfældene. 2, Op til 40% giver ikke familiehistorie 7.

Penetrering er omkring 50-60% hos mænd og 10-15% hos kvinder. Mange, hvis ikke de fleste tilfælde uden familiehistorie er forbundet med ufuldstændig indtrængenhed snarere end ny mutation 2.

Kliniske tegn 2

Gennemsnitsalderen ved sygdommens start er 27 til 34 år og spænder fra 1 til 70 år.

  • Hos unge voksne præsenteres det normalt som smertefri subakut bilateral synshandicap, der påvirker mænd mere end kvinder (3M: 1F). Kvinder har tendens til at præsentere lidt senere, men sygdommen kan være mere alvorlig.
  • Det starter med at sløre det centrale syn og sænke farvemætningen på begge øjne på samme tid omkring halvdelen af ​​tiden. Hvis det er asymmetrisk, påvirkes begge øjne normalt inden for 2-15 måneder.
  • Progressionshastigheden kan variere fra hurtig til over to år, men de fleste mennesker er hårdt ramt af tre eller fire måneder.
  • Central vision forværres op til fingertælling med 80%. Der kan være en midlertidig forbedring af den atrofiske fase.
  • Visuel atrofi udvikler sig, og kliniske forsøg skelner ikke fra andre årsager.
  • Synsskarphed forbliver uændret efter dette. De fleste af dem vil blive registreret som alvorligt synshandicappede resten af ​​deres liv med permanent stort scotoma.
  • Nogle gange ses dystoni og spasticitet eller en sygdom svarende til multipel sklerose, især hos berørte kvinder.
  • Undergruppe med debut i barndommen er blevet identificeret i Italien 8.

forskning

  • Synsskarphed er normalt begrænset til fingertælling.
  • Visuel feltprøvning viser forstørrelse af central scotoma.
  • Fluorescein-angiografi kan være nyttigt i den akutte fase. Disken svulmer på grund af pseudoødem i nervefiberlaget; peripapillære telangiectasias vises, og øget tortuositet af retinale kar observeres. Ikke alle viser det store billede.
  • Elektrofysiologiske undersøgelser, herunder elektroretinogram og visuelt fremkaldte potentialer, kan demonstrere synsnervedysfunktion selv uden retinal sygdom.
  • CT eller MR i hjernen er nødvendig for at udelukke andre inflammatoriske og strukturelle årsager til akut optisk neuritis, hvis der ikke er nogen familiehistorie. MR er ofte normal, men kan vise et højt signal i optiske nerver.
  • Biokemiske studier af mitokondrier kan vise defekter i luftvejskæden 7.

Differential diagnose

  • Der er mange årsager til akut bilateral visuel svigt, der skal udelukkes i den akutte fase, herunder tobaks amblyopi.
  • I fasen med optisk nerveatrofi, arvelig døvhed-dystoni-optisk neuropati (Mohr-Tranebjaerg syndrom) 9.
  • Optiske neuropatier kan føre til lignende ændringer i den optiske disk, især ved avanceret sygdom, hvilket gør det vanskeligt at skelne fra glaukom baseret på disk score alene 10.
  • Lebers medfødte amaurose (LCA) er blevet beskrevet af den samme læge, men er en anden sygdom med flere varianter 11.

Ledsagende sygdomme

Flere undersøgelser har identificeret comorbiditeter. De mest almindelige er syndromer før ophidselse, normalt Wolff-Parkinson-White syndrom og Laun-Ganong-Levin syndrom. En sygdom svarende til multipel sklerose er også blevet beskrevet..

styring

Der er i øjeblikket ingen mening i at overvåge asymptomatiske mennesker med genet, da der ikke er nogen effektiv forebyggelse. Imidlertid giver kliniske forsøg med genterapi ikke kun spændende muligheder for symptomatiske patienter, men øger også udsigterne til forebyggelse hos asymptomatiske bærere. 12.

Brug for support, jobrådgivning og visuelle hjælpemidler 13.

Flere undersøgelser har rapporteret fordelen ved at bruge quinonanalog idebenon i den akutte fase, selvom kun en delmængde af patienter har klinisk signifikant fordel. Forskning viser, at det fungerer på niveau med mitokondrie respiratoriske komplekser 3.

Det er blevet bemærket, at optisk neuropati associeret med vitamin B12-mangel er meget lig Lebers medfødte optiske neuropati, og derfor hævder nogle, at kendte bærere af gendefekten skal tage sig af tilstrækkelig diætindtagelse af vitamin B12.

Mitokondriel erstatningsterapi overvejes også som en mulighed 3.

Genetisk rådgivning

Sygdommen arves fra moderen, ikke fra faderen. Den berørte mor transmitterer altid genet, selvom penetration er begrænset. De novo-mutationer betragtes som sjældne, og 40% uden familiehistorie skyldes hovedsageligt ufuldstændig gennemtrængning eller manglende evne til at genkende familien. Hvis en mor har et gen, har alle søskende det også. Det vil blive videregivet til alle børn af mødre og ingen af ​​fædre. Genetisk test er ikke nyttig til forudsigelse af alder, debut eller sværhedsgrad eller progression i asymptomatiske bærere. Alder og køn er vigtige. Hos en 18-årig mand er livstidsrisikoen for at udvikle sygdommen efter en positiv test ca. 50%, men den falder uden manifestation gennem årene. Risikoen forsvinder dog aldrig, som det kan være i slutningen af ​​livet. Hvis mutationen er heteroplasmatisk, kan det være, at ikke alle familiemedlemmer har den. Heteroplasmi forekommer hos 12% 5.

Intrauterin test er ikke anvendelig, da børn af bærende fædre ikke vil blive berørt, selvom alle børn af bærende mødre har genet. Det vil dog kun manifestere sig hos 50% af mandlige afkom og 15% af kvinderne med en risiko for svær synshandicap på henholdsvis 40% og 10%..

Generel visdom siger, at børn, der er i fare for en lidelse, der påvirker voksenalderen, og som der ikke er nogen kur mod, ikke bør testes, hvis der ikke er nogen symptomer. Det hævdes, at asymptomatisk test annullerer valget om at kende eller ikke kende disse oplysninger og øger sandsynligheden for stigma i familien og samfundet, hvilket kan have alvorlige konsekvenser for uddannelse og karriere. Denne strategi kan dog ændre sig, hvis genterapi og mitokondrieudskiftningsterapi realiserer deres potentiale som en forebyggende behandling for asymptomatiske patienter..

Prognose 14, 15

  • I den akutte fase beskriver patienter et tab af farvesyn i det ene øje ledsaget af et smertefrit subakut fald i central synsstyrke ledsaget af en stigning i central scotoma.
  • Det andet øje følger normalt et lignende forløb i tre måneder, og signifikante forbedringer i synsstyrken er sjældne hos patienter med G11778A- eller G3460A-mutationen. På trods af alvorlig synshandicap vil nogle dog få visuel gendannelse, især med T14484C-mutationen.
  • I den kroniske fase har patienter normalt bilaterale synsunderskud, der er symmetriske og livslange. De fleste af dem er juridisk alvorligt synshandicappede, ude af stand til at køre bil og ikke i stand til at finde arbejde..
  • Man håber, at de lovende resultater opnået i genterapiundersøgelser i dyreforsøg og i kliniske forsøg med mennesker vil føre til en forbedret prognose for denne tilstand i fremtiden 16.

historie

Theodor Karl Gustav von Leber (udtales LAY-ber) blev født i 1840 og døde i 1917.17 Han studerede til kemiker, men vendte sig til medicin efter råd fra Robert Bunsen om brænderens herlighed. Han studerede hos Karl Ludwig og Albrecht von Graefe. Det gav sit navn til fænomenet Franceschetti-Leber, LCA, Leber miliær aneurisme, Leber's plexus og LHON.

Han beskrev sygdommen i 1868, men der blev kun gjort få fremskridt indtil 1980'erne. Mange forskellige slægter er blevet beskrevet. Wallace og kolleger demonstrerede, at human mtDNA var maternelt nedarvet og foreslog, at seksuelt overførte sygdomme kan være forbundet med mtDNA-mutationer.

Finder du disse oplysninger nyttige? altså nej

Tak, vi har lige sendt en undersøgelses-e-mail for at bekræfte dine præferencer.

Yderligere læsning og links

Teodoru-Kanakari A., Karampitanis S., Karageorgu V. og andre; Moderne og nye metoder til behandling af Lebers arvelige optiske neuropati: en litteraturoversigt. Adv Ther. 2018 okt. 35 (10): 1510-1518. doi: 10.1007 / s12325-018-0776-z. Epub 2018 1. september.

Iorga R.E., Mikhailovich R., Ozturk M.R. og osv. Leber arvelig optisk neuropati - sagshistorie. Rom J Oftalmol. 2018 Jan-Mar62 (1): 64-71.

Leber optisk atrofi; Online mendelsk arv i mennesket (OMIM)

Yurkute N, Yu-Vai-Man P; Leber arvelig optisk neuropati: bro over det translationelle hul. Curr Opin Oftalmol. 2017 Sep. 28 (5): 403-409. doi: 10.1097 / ICU.0000000000000410.

Dimitriadis K., Leonhardt M., Yu-Wai-Man P. og andre; Lebers arvelige optiske neuropati med sent indtræden: kliniske og molekylære træk hos 20 patienter. Orphanet J Sjælden Dis. 2014 23. oktober: 158. doi: 10.1186 / s13023-014-0158-9.

Man PY, Griffiths PG, Brown DT et al. Epidemiologi for Lebers arvelige optiske neuropati i det nordøstlige England. Er J Hum Genet. 2003 Feb72 (2): 333-9. Epub 2002 7. januar.

Ueda K, Morisane Y, Shiraga F. et al. En landsdækkende epidemiologisk undersøgelse af Lebers arvelige optiske neuropati i Japan. J Epidemiol. 2017 Sep. 27 (9): 447-450. doi: 10.1016 / j.je.2017.02.001. Epub 2017 6. apr.

Yu-Wai-Man P, Chinners PF; Leber arvelig optisk neuropati

Barboni P, Savini J, Valentino M.L. og osv. Lebers arvelige optiske neuropati siden barndommen. Invester Ophthalmol Vis Sci. 2006 Dec47 (12): 5303-9.

Mohr-Tranebyerg syndrom, MTS; Online mendelsk arv i mennesket (OMIM)

O'Neill EC, Danesh-Meyer HV, Kong GX et al. Vurdering af optisk nervehoved i optiske neuropatier: et projekt til vurdering af optisk nervehoved. Oftalmologi. 2011 maj 118 (5): 964-70. doi: 10.1016 / j.ophtha.2010.09.002. Epub 2010 3. dec.

Leber medfødt amaurose 1, LCA1; Online mendelsk arv i mennesket (OMIM)

Li B; Genterapi effektivitetsundersøgelse til behandling af akut debut LHON i tre måneder (LHON), ClinicalTrials.gov, 2018.

Ayer C; Nye terapeutiske tilgange til Lebers arvelige optiske neuropati. Skiver skat. 2013 15. mar (82): 141-9.

Meyerson S, Van Stavern J, McClelland S; Lebers arvelige optiske neuropati: moderne perspektiver. Kile Oftalmol. 2015 juni 269: 1165-76. doi: 10.2147 / OPTH.S62021. eCollection 2015.

Yu-Wai-Man P, Wotruba M, Moore A.T. og osv. Behandlingsstrategier for arvelige optiske neuropatier: fortid, nutid og fremtid. Øje (Lond). 2014 28. maj (5): 521-37. doi: 10.1038 / øje.2014.37. Epub 2014 7. mar.

Zhang Y, Tian Z, Yuan J, et al. Fremskridt inden for genterapi for Lebers arvelige neuropati. Curr Gene Ther. 201717 (4): 320-326. doi: 10.2174 / 1566523218666171129204926.

LHON arvelig optisk atrofi eller Lebers sygdom

Ofte ser sygdommens kliniske forløb sådan ud: patient A. begyndte at opleve synsproblemer. Undersøgelsen afslørede betændelse i synsnerven, som ifølge lægen var forårsaget af en virusinfektion. I løbet af de næste par uger forværredes synet kraftigt, og efter en række tests foreslog eksperter, at årsagen til dette kan være en sjælden sygdom - Lebers arvelige optiske neuropati (LHON), også kendt som Lebers sygdom. Det er en maternel medfødt lidelse, der forårsager hurtigt tab af central syn.

Den første prioritet er at øge bevidstheden hos specialister og patienter om denne sygdom. Man håber, at jo flere mennesker kender til denne sygdom, desto større er chancerne for, at der vil blive fundet penge til at udføre videnskabelig forskning med det formål at undersøge årsagerne til dens forekomst og søge efter behandlingsmetoder: ”Selvom Lebers sygdom er en forældreløs sygdom, har den meget til fælles med andre sygdomme, hvilket betyder, at sandsynligheden for at opnå positive resultater øges, når man udfører fælles forskning på lignende områder. " http://www.lhon.org - portal til informationsstøtte til patienter med Lebers sygdom

Lebers sygdom er oftest forårsaget af mutationer i mitokondrie-DNA

  • 3460G> A
  • 11778G> A
  • 14484T> C

Disse punktmutationer tegner sig sammen for 95% af årsagerne til Lebers optiske nerveatrofi. Desuden er 11778G> En erstatning den hyppigste, den er til stede hos 70% af de europæiske patienter og hos 90% af de asiatiske patienter. Det er også blevet vist, at 14459G> A-mutationen forårsager Leber optisk nerveatrofi, men sådanne tilfælde er sjældne. Erstatningen 14484T> C er meget almindelig blandt fransktalende canadiere. Cirka 60 sjældne mutationer i mitokondrie-DNA er blevet identificeret, hvilket fører til Lebers sygdom. Disse mutationer inkluderer m.3733G> A, m.4171C> A, m.10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14495A> G, m.14568C> T og andre.

Amauroz Leber

Lebers amaurose er en genetisk oftalmisk sygdom, der fører til en signifikant forringelse af synsfunktionen (op til dens fuldstændige tab). Det er baseret på irreversibel skade på de lysfølsomme celler i øjeæblets nethinde (kegler og stænger).

Lebers amaurose hører til sjældne arvelige patologier: det forekommer med en hyppighed på 3 tilfælde for hver 100.000 nyfødte. Omkring hvert 5. tilfælde af medfødt blindhed eller nedsat syn skyldes Lebers amaurose.

Årsager og risikofaktorer

Lebers medfødte amaurose er en hel gruppe retinale dystrofi forårsaget af forskellige genetiske årsager. Ofte arves det på en autosomal recessiv måde, det vil sige for udviklingen af ​​patologi, barnet skal modtage et muteret gen fra både moderen og faderen.

Prognosen for Lebers amaurose er negativ: børn er enten irreversibelt blinde fra fødslen eller mister deres syn i løbet af de første ti leveår.

Der er flere former for Lebers amaurose, der arves på en autosomal dominerende måde. I denne situation er der kun et ændret gen nok til forekomsten af ​​en dystrofisk proces i nethinden i øjeæblet..

Former af sygdommen

Afhængigt af hvilket gen mutationen har fundet sted, skelnes der mellem forskellige typer af sygdommen:

  1. Mutationer i CRX-genet, som er ansvarlig for udviklingen af ​​fotoreceptorer i fosteret, samt opretholder det krævede antal af dem gennem hele livet. Mutationer i det forårsager sen retinal pigmentdegeneration, Leber type VII amaurose og stangkegledystrofi. Alle disse former for sygdommen har en autosomal dominerende arvemåde..
  2. Mutationer i LCA5-genet, som koder for syntesen af ​​proteinet lebercillin af retinale celler. Dens mutationer fører til type V Leber amaurose med autosomal dominerende arv.
  3. Mutationer i RPE-genet Det bærer koden til syntese af et protein, der er specifikt for retinalpigmentepitel, og spiller en ledende rolle i metabolismen af ​​retinol. Mere end 80 varianter af RPE65-genmutationen er beskrevet, hvilket fører til retinal pigmentdegeneration, Leber amaurosis type II.
  4. Mutationer i LRAT-genet, som er ansvarlig for syntesen af ​​et mikrosomalt protein - lecithin-retinolacyltransferase (LRAT). Det er involveret i udveksling af retinol (vitamin A) i visioner og leverceller. Genmutationer forårsager pigmentær juvenil degeneration af nethinden, Leber amaurosis type XIV.
  5. Mutationer i CRB1-genet, som koder for syntesen af ​​et protein, der er nødvendigt for den normale udvikling og funktion af fotoreceptorer. I øjeblikket kendes over 140 forskellige mutationer af dette gen, som fører til pigmentdegeneration af nethinden type XII, Leber amaurosis type VIII..

Omkring hvert 5. tilfælde af medfødt blindhed eller nedsat syn skyldes Lebers amaurose.

Symptomer

Med Lebers amaurose fødes børn blinde eller har en hurtigt progressiv synshandicap, hvilket fører til fuldstændig blindhed i de første ti leveår..

Det er muligt at mistanke om denne sygdom allerede i de første måneder af et barns liv baseret på følgende symptomer:

  • manglende reaktion hos pupillen mod lyset
  • manglende blikfiksering på objekter, vandrende blik;
  • nystagmus.

Diagnostik

Diagnose af Lebers amaurose begynder med en oftalmologisk undersøgelse. Derefter anvendes følgende teknikker:

  • visuelt fremkaldte potentialer (VEP);
  • elektroretinografi;
  • elektrookulografi.

Elektroretinografi (ERG) har den største diagnostiske værdi. Metoden tillader registrering af retinal neuroners bioelektriske aktivitet. I Lebers amaurose registreres ERG ikke. I medfødt blindhed forårsaget af andre årsager (syfilis, røde hunde, optisk nerveatrofi) viser ERG et normalt eller subnormalt billede.

Behandling

I øjeblikket er der ingen patogenetisk underbygget behandling af Lebers amaurose. Forskning er i gang for at udvikle metoder til genetisk terapi til denne patologi..

Et vigtigt aspekt af behandlingen af ​​børn med Lebers amaurose er den tidlige debut af psykologisk rehabilitering og pædagogisk korrektion..

Potentielle konsekvenser og komplikationer

Hvert andet barn, der lider af Lebers amaurose, har en forsinkelse i psykomotorisk udvikling på grund af nedsat synsfunktion. Derudover bemærkes muskelhypotoni, nedsat motorisk aktivitet..

Vejrudsigt

Prognosen for Lebers amaurose er negativ: børn er enten irreversibelt blinde fra fødslen eller mister deres syn i løbet af de første ti leveår.

Uddannelse: dimitterede fra Tashkent State Medical Institute, med speciale i almen medicin i 1991. Tog gentagne gange genopfriskningskurser.

Erhvervserfaring: anæstesilæge-genoplivning af byens moderskabskompleks, genoplivning af hæmodialyseafdelingen.

Oplysningerne er generaliserede og leveres kun til informationsformål. Kontakt din læge ved det første tegn på sygdom. Selvmedicinering er sundhedsfarlig!

Leber arvelig optisk neuropati

Beskrivelse

Leber optisk neuropati (Leber optic nerve atrophy) er en arvelig lidelse karakteriseret ved hurtig eller gradvis udvikling af bilateral central synshandicap hos somatisk raske unge.

Historie om undersøgelsen af ​​problemet. Sygdommen blev først beskrevet af Theodor Leber i 1871, der rapporterede 15 patienter fra fire familier. Derefter offentliggjorde mange forfattere deres observationer af familier fra Europa, Asien, Amerika, Afrika og Australien, hvis medlemmer blev diagnosticeret med optisk neuropati gennem flere generationer..

De fleste forskeres opmærksomhed har været fokuseret på at studere mekanismerne til arv af patologi. Indviklingen i problemet med at studere mekanismerne til nedarvning af Lebers optiske neuropati er, at sygdommen overføres udelukkende gennem moderlinjen og udvikler sig hovedsageligt hos mænd. I 1963 beviste A. van Senus, at det aldrig overføres af mænd. Samtidig overstiger den forventede hyppighed af kvindelig involvering i X-bundne recessive sygdomme ikke 1%, hvilket er signifikant lavere end det niveau, der er observeret i Lebers optiske neuropati. Baseret på disse modstridende fakta, D.C. Wallace (1970) konkluderede: ”En overfladisk undersøgelse af den berørte familie giver indtryk af kønsbundet arv. Forskeren, der fuldfører arbejdet, kan foreslå cytoplasmatisk arv. Mere detaljeret analyse fører til forvirring. " I sine efterfølgende værker understregede han vigtigheden af ​​ekstrakromosomale moderfaktorer. Nogle forfattere udelukkede ikke muligheden for overførsel af vedvarende viruslignende stoffer til moderens ovoplasma eller transplacental skade på embryoet..

Samtidig blev miljøfaktorernes indflydelse på sygdomsforløbet undersøgt. J. Wilson (1965) fandt en sammenhæng mellem sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer af Lebers optiske neuropati og rygning. På baggrund af sine observationer foreslog han, at grundlaget for synsforstyrrelser hos patienter med Lebers optiske neuropati er lidelser i cyanidmetabolisme. Senere TA. Berninger et al. (1989) fandt en stigning i blodcyanidniveauer hos patienter med akut optisk neuropati. K. Tsao et al. (1999) bekræftede sammenhængen mellem rygningserfaring og omfanget af rygning med penetrans og ekspressivitet af Lebers optiske neuropati.

Genetisk forskning. Det er nu bevist, at udviklingen af ​​Lebers neuropati skyldes punktmutationer i mitokondrie-DNA, hvilket fører til erstatning af en aminosyre med en anden. Den påståede mitokondrielle arv af Lebers optiske neuropati blev bekræftet i 1988 af D.C Wallace et al., Hvem var de første til at identificere mitokondrie-DNA-mutationspunktet ved nukleotidposition 11778 hos patienter med Lebers optiske neuropati fra ni familier. Som et resultat af denne mutation er arginin substitueret med histidin i codon 340 af genet for subenhed 4 af NADPH dehydrogenase. Mutation 11778 blev identificeret i 50-60% af alle familier undersøgt af genetikere, hvis medlemmer var syge af Lebers neuropati.

En anden patogenetisk signifikant (primær) mutation ved position 3460 af mitokondrie-DNA hos patienter med Lebers neuropati fra tre familier, hvis medlemmer ikke havde mutationen 11778, blev etableret af K. Huoponen et al. (1991). Denne mutation i kolonne 52 i genet, der koder for underenhed 1 i NADPH-dehydrogenase, resulterer i erstatning af alanin med threonin. Senere N. Howell et al. (1991) samt D.R. Johns (1992) identificerede en mutation i nukleotidposition 3460 i yderligere 15 familier af patienter med Lebers optiske neuropati. Mutation ved punkt 3460 findes hos ca. 8% af patienterne med Lebers neuropati.

Mutationer blev hurtigt opdaget i nukleotidpositioner 15257 og 15182 i genet for apocytochrom b. Ved undersøgelse af 120 familier, hvis medlemmer var syge af Lebers optiske neuropati, blev mutation 15257 påvist i 8% af stamtavler.

D.Besch et al. (1999) etablerede en primær punktmutation af mitokondrie-DNA i nukleotidposition 14568 hos en patient med optisk neuropati Leber, hans mor og fire ikke-berørte familiemedlemmer fra denne familie. Denne mutation forårsagede udskiftning af glycin til en serie i ND6-genet. Probandens mor viste ingen synsforstyrrelser, men oftalmoskopi afslørede peripapillær mikroangiopati.

Dette er ikke hele listen over mutationer, der findes hos patienter med Lebers optiske neuropati. I øjeblikket er der omkring 20 kendte punktmutationer. I alle tilfælde påvirker de komponenterne i komplekserne (og III i den respiratoriske kæde af oxidativ fosforylering.

Kompleks 1 (NADH dehydrogenase-kompleks) er den største proteinkomponent i åndedrætskæden, der indeholder mere end 22 polypeptidkæder kodet af både mitokondrie og nukleare genomer. Det blev fundet, at G3460A-mutationen i ND1-genet i dyrkede fibroblaster fører til et fald i aktiviteten af ​​NADH-dehydrogenase med op til 40% sammenlignet med normen, mens ATP-syntese forbundet med kompleks I forbliver uændret.

V. Carelli et al. (1999) undersøgte effekten af ​​mutationer 14459 og 14484 i ND6-underenheden (Met 64 Val) på kompleks I. Mutation 14459 blev fundet hos patienter med Lebers optiske neuropati kombineret med muskeldystoni. Denne mutation inducerer genopretning af den specifikke aktivitet af NADH-dehydrogenase-komplekset og øger dets følsomhed over for decylubiquinol, et substrat for L-C | åndedrætskæde (kompleks II). Således inhiberes kompleks I af produktet af den reaktion, det katalyserer. Mutation 14484 har ikke en lignende virkning på den specifikke aktivitet af kompleks I; det forårsager dog en højere følsomhed af dette enzymkompleks sammenlignet med umuterede former for hæmmere - ubiquinonanaloger.

Analyse af 70 forskellige sekvenser af ND6-underenheden viste, at mutation 14484 er underlagt den mest konserverede region af proteinmolekylet, der ligner lokalt cytochrom b-regionen, der interagerer med ubiquinon eller ubiquinol i cytochromoxidase-komplekset (kompleks III).

Således påvirker alle mutationer det oxidative fosforyleringssystem og derved forstyrrer energimetabolismen i cellen. Ifølge hypotesen fra A. Sadun (1998), som et resultat af et fald i antallet af ATP-molekyler under et bestemt tærskelniveau, er anterograd axonal transport af mitokondrier blokeret, hvilket fører til ATP-mangel og som et resultat til neurondød.

Identifikation af diagnosen ved hjælp af mitokondrie DNA-analyse viste, at Lebers optiske neuropati dækker et bredere aldersinterval, og kvinder bliver syge meget oftere end tidligere antaget. N. Thicme et al. (1999) rapporterede en familie, hvor 9 medlemmer havde Leber-optisk neuropati på grund af 11778-mutationen af ​​ND4-underenheden, hvoraf otte piger under 10 år.

Fem mutationer (11778, 3460, 14484, 15257 og 14568) tegner sig sammen for over 90% af punktmutationer identificeret i alle stamtavler med Leber optisk neuropati fænotype. Det antages, at hver af dem har en primær patogenetisk betydning. Flere sekundære mutationer er også blevet identificeret, der, i kombination som synergister, kan forårsage udviklingen af ​​Lebers optiske neuropati..

R.I Oostra et al. (1994) undersøgte fordelingen af ​​7 mitokondrie-DNA-mutationer og deres forhold til de kliniske manifestationer af Lebers optiske neuropati hos 334 patienter fra 29 familier. Mutationer i nukleotidpositionerne 11778, 3460 og 14484, som kun forekommer i Lebers optiske neuropati, blev fundet i henholdsvis 15, 2 og 9 familier. Ingen af ​​disse mutationer blev fundet i 3 familier. Mutationer i nukleotidpositioner 15257, 13708, 4917 og 4216, som tidligere blev fundet både hos patienter med Lebers optiske neuropati og hos raske mennesker, blev identificeret i henholdsvis 1, 10, 3 og 12 familier. Kombinationer af mitokondrie-DNA-mutationer blev fundet hos medlemmer af de fleste af de undersøgte familier. Hos patienter fra 11 familier, hvor kun en mutation, 11778, blev identificeret, manifesterede sygdommen sig i en gennemsnitlig alder på 29,2 år, og den endelige synsstyrke var i gennemsnit 0,113. Sværhedsgraden af ​​de fænotypiske manifestationer af Lebers optiske neuropati hos patienter med mutationer i andre nukleotidpositioner afhængede af den mitokondrielle genotype.

I familierne af patienter med Lebers optiske neuropati er fænomenet heteroplasmi blevet beskrevet: mængden af ​​mutant mitokondrie-DNA varierer hos forskellige patienter fra 5 til 300% af det samlede tilgængelige mitokondrie-DNA. Sygdommen udvikler sig, når procentdelen af ​​mutant DNA når en tærskelværdi. Mængden af ​​mutant DNA i kroppens celler korrelerer med sværhedsgraden af ​​kliniske symptomer. Under evolution kan mitokondrie DNA heteroplasmi effektivt opretholdes i flere generationer. I dette tilfælde er det hos nogle individer muligt at rette en af ​​formerne for mitokondrie-DNA som et resultat af tilfældig fuldstændig eliminering af en anden form under oogenese. Så i nogle tilfælde overføres mutant DNA ikke til børn på grund af heteroplasmi hos moderen. M.T. Lott et al. (1990) rapporterede stamtavler, hvor mængden af ​​mutant DNA steg fra generation til generation, korreleret med sværhedsgraden af ​​fænotypiske manifestationer. Forfatterne fandt også, at indholdet af mutant DNA i blod og hår er forskelligt i det samme emne. Identifikation og kvantificering af heteroplasmi er således yderst vigtig for diagnosen, prognosen og bestemmelsen af ​​fænotypisk ekspression..

Selvom Lebers optiske nerveatrofi traditionelt betragtes som en familiearvelig sygdom, observerer klinikere i dag ofte patienter, hvis manifestation af sygdommen kan betragtes som sporadisk. Familietilfælde af Leber optisk neuropati tegner sig for 43% af det samlede antal patienter til mutation 11778, 78% for mutation 3460, 65% for mutation 14484 og 57% for mutation 15257.

Kliniske manifestationer. Lebers optiske neuropati udvikler sig somatisk raske mennesker som regel i alderen 18-30 år, men der er kendte tilfælde af sygdomsudvikling (mutation 11778) hos et 8-årigt barn såvel som hos en mand i alderen 73 år. P. Pezzi et al. (1998) rapporterede en 10-årig italiener med Leber optisk neuropati på grund af N01 / 3460-mutationen. I Europa, Australien og USA tegner mænd sig for 80-90% af patienterne.

Sygdommen manifesterer sig som et akut eller subakut fald i synsstyrken, udseendet af et centralt scotoma i synsfeltet. Synstab kan være pludselig, eller det kan begynde gradvist og udvikle sig over 2 år eller mere. Sygdommen er bilateral, men i de fleste tilfælde udvikler skader på højre og venstre øjne asynkront. Forstyrrelser i den centrale vision af det parrede øje med en ikke-samtidig læsion vises i gennemsnit efter 2 måneder. Med oftalmoskopi, pseudoødem og fremtrædende synshoved kan telangiektatisk ekspansion af kapillærerne i det præ- og peripapillære netværk detekteres og vaskulær tortuositet kan påvises (fig. 14.3). Senere hos nogle patienter bliver den tidsmæssige halvdel af optisk nervehoved bleg. De ovenfor beskrevne ændringer i fundus blev fundet hos 58% af patienterne med 11778-mutationen..

Fluorescein angiografi. FA i Lebers optiske neuropati er ikke særlig informativ og bruges kun til differentiel diagnose med optisk neuritis, kongestiv disk, anterior iskæmisk optisk neuropati eller pseudoødem i synsnerven. Med PAH hos patienter med Lebers optiske neuropati bestemmes ikke hyperfluorescens af skiven og papillære kar (se fig. 14.3).

Visuelle funktioner. Synsskarphed. Den endelige synsstyrke afhænger af typen af ​​mutation og varierer fra 0,8 til 0,01. I de mest alvorlige tilfælde falder synet hos patienter med 11778-mutationen til 0. Samtidig er den endelige synsstyrke i ugunstige tilfælde hos patienter med 3460-mutationen lig med "korrekt lysprojektion", og hos patienter med 15257-mutationen er det "håndbevægelse i ansigtet". Hos patienter med 14484-mutationen bevares fingertælling med dårlige resultater. Tidligere blev det antaget, at i tilfælde, hvor sygdommen manifesterer sig inden 15 år, er prognosen for syn mere gunstig, men i efterfølgende undersøgelser blev denne tendens ikke bemærket.

Visuel skarphed hos nogle patienter med Lebers optiske neuropati kan delvist komme sig, hvilket især bestemmes af typen af ​​mutation og i mindre grad afhænger af eksterne faktorer, især fra rygning og alkoholmisbrug. For eksempel øges synsstyrken kun ubetydeligt hos 4% af patienterne med mutation 11778 i gennemsnit 36 ​​måneder efter sygdommens begyndelse, mens blandt patienter med mutation 3460 - i 22% i gennemsnit efter 68 måneder af patienter med mutation 15257 - hos 28% efter 16 måneder og af patienter med mutation 14484 - hos 37% efter 16 måneder. Y. Hotta et al. (1993) beskrev et tilfælde af et atypisk forløb af Lebers optiske neuropati med mutation 11778 med asymmetrisk læsion og uventet høj endelig synsstyrke på 0,8 for OD og 0,05 for OS. M. Nakamura og M. Yamamoto (2000) observerede en ungdom, i hvilken sygdommen forårsaget af 11778-mutationen manifesterede sig i en alder af 15 år ledsaget af et fald i synsstyrken til 0,1 / 0,1. Senere blev der observeret en hurtig stigning i synsstyrken til 0,6 / 0,7, som ikke ændrede sig i løbet af de næste 4 års observation. P. Pezzi et al. (1998) rapporterede en 10-årig dreng med Lebers optiske neuropati (mutation ND1 / 3460), der havde et gradvist asynkront fald i synsstyrken i begge øjne til 20/300 kombineret med bilateral cecocentral scotoma og dyschromatopsia. I de næste 2 år genoprettede øjetes synsstyrke gradvist til 1,0 og forblev uændret i 9 års opfølgning.

Påvisning af en mutation i position 11778 hos en patient med Lebers optiske neuropati er et ugunstigt prognostisk tegn på syn. Tværtimod er en relativt optimistisk synsprognose hos patienter med mutation 3460: i omkring 20% ​​af dem genoprettes synsstyrken delvist (undertiden op til 0,7-0,8). På samme tid i familier, hvor mutation 3460 påvises sammenlignet med familier, hvor mutation 11778 er bestemt, er Lebers optiske neuropati meget mere sandsynligt end ikke et familiemedlem, men flere.

Sigtelinje. På et tidligt stadium af sygdommen påvises et relativ centrocecal scotoma i synsfeltet. Senere dannes et omfattende (op til 10-15 °) centralt absolut scotom, som hos næsten alle patienter forbliver til slutningen af ​​livet. Ganske ofte spredes det centrale scotoma til periferien op eller ned..

I nogle tilfælde er delvis eller fuldstændig regression af ændringer i synsfeltet mulig. I perioden med gendannelse af synsfunktioner hos patienter med Lebers optiske neuropati, går positiv dynamik af ændringer i synsfeltet normalt forud for en forbedring af synsstyrken og farvesynet. Som regel bemærkes en signifikant stigning i synsstyrken hos de patienter, i hvilke små "øer" med den gendannede lysfølsomhed vises inden for grænserne for det omfattende centrale scotoma. Indtil "fenestrering" af scotomaet forekommer, øges synsstyrken hos patienter med Lebers optiske neuropati ikke.

Farvesyn. Hos de fleste patienter med Lebers optiske neuropati detekteres farvesynlidelser i den rødgrønne del af spektret, som i erhvervede læsioner i synsnerven. Der er rapporter om farvesynlidelser hos bærere, hovedsagelig af typen tritanopi.

Rumlig kontrastfølsomhed. I den indledende fase af sygdommen bestemmes et fald i kontrastfølsomhed i området med mellemstore og høje rumlige frekvenser. Når synet falder, spredes forringelser i rumlig kontrastfølsomhed over hele frekvensområdet.

Elektrofysiologiske undersøgelser. ERG og EOG hos patienter med Lebers optiske neuropati ændres ikke.

Ved registrering af et ERG-mønster afsløres et signifikant fald i N95-komponentens amplitude, som i nogle tilfælde ikke kan isoleres fra baggrundsaktiviteten. P50-komponentens amplitude ændres som regel ikke.

Ved optagelse af VEP for en flash bemærkes et fald i P100-komponentens amplitude og en stigning i dens latenstid. Nogle forfattere understreger, at hos patienter med Lebers neuropati splittes den vigtigste positive komponent i P100 VEP og danner det såkaldte PNP-kompleks. Dette elektrofysiologiske fænomen er ikke patognomonisk for Lebers optiske neuropati, da det også observeres med læsioner af de visuelle veje i en anden etiologi..

Mønster-reversible VEP'er reduceres kraftigt i amplitude, deres konfiguration er kraftigt forstyrret (det er umuligt at bestemme nogle af reaktionskomponenterne), latenstiden for P100-komponenten øges signifikant (fig. 14.4). I den indledende fase af sygdommen, hovedsageligt VEP-ændringer, registreret i mønstre med celler på 55-7 '(mellemstore og høje rumlige frekvenser), senere, afsløres overtrædelser af reaktioner på stimuli 220-110' (lave rumlige frekvenser). Hos patienter med synsstyrke under 0,01 registreres ikke mønster-reversible VEP'er.

Systemiske manifestationer. Hos patienter med Lebers optiske neuropati og deres familiemedlemmer opdages systemiske lidelser ofte. I en række stamtavler er der fundet forskellige hjerteabnormiteter. I 9% af de finske familier, hvor der er patienter med Leber-optisk neuropati, diagnosticeres ofte syndromer med for tidlig myocardial excitation, for eksempel Wolf-Parkinson-White eller Lone-Gai on-Levin syndromer. Lignende afvigelser blev fundet af Y-Mashima et al. (1996) hos 8% af patienterne med Lebers optiske neuropati og forskellige typer mitokondrie-DNA-mutationer fra 35 japanske familier. Medlemmer af afroamerikansk herkomst med 11778-mutationen viste sig at have et forlænget QT-interval på EKG. Skeletabnormiteter og forskellige neurologiske symptomer (ataksi, nedsatte senereflekser, sensoriske neuropatier) er også blevet beskrevet.

I det sidste årti har der været rapporter om en kombination hos nogle patienter af Lebers optiske neuropati og multipel sklerose. Forfatterne af disse undersøgelser udelukkede ikke en mulig patogenetisk forbindelse mellem multipel sklerose og Lebers optiske neuropati. En bestemt haplotype af mitokondrie-DNA blev kun påvist hos patienter med multipel sklerose kombineret med optisk neuritis, men blev ikke fundet hos patienter med multipel sklerose uden samtidig synsforstyrrelser. Hos 2 patienter med multipel sklerose blev mitokondrie-DNA-mutation 15257 påvist. M.T. Bhatti og N.J. Newman (1999) rapporterede om flere patienter med demyeliniserende læsioner i centralnervesystemet kombineret med Lebers optiske neuropati forårsaget af mutationer 11778 og 14484. Samtidig U. Mayr-Wohlfart et al. (1996) såvel som D.S. Mojon et al. (1999) NS fandt primære mutationer 11778, 3460 eller 14484 hos ingen af ​​de 203 patienter med multipel sklerose, de undersøgte. Lignende resultater blev opnået af B. Kalman et al. (1998) såvel som E. Wilichowski et al. (1998). Hos patienter med multipel sklerose, hvis debut var akut optisk neuritis, blev kun sekundære punktmutationer påvist ved nukleotidpositioner 4917, 4216 og 13708. Kombinationen af ​​multipel sklerose og Lebers optiske neuropati er således ekstremt sjælden, og i øjeblikket er der ingen overbevisende beviser for deres patogenetiske forhold.

Behandling. I øjeblikket er der ingen effektive måder at forebygge og behandle Lebers optiske neuropati på. Traditionelt anvendte steroider, cyanidantagonister, hydroxycobalamin har ingen virkning. De tidligere foreslåede kirurgiske teknikker virker også tvivlsomme. At lægge vægt på cyanidernes rolle i patogenesen af ​​neuropati og Leber, I. Syme et al. (1983) anvendte cystin oralt ved 4-8 g pr. Dag i kombination med introduktion af intramuskulær hydroxycobalamin 1000 MKT 3 gange om ugen. Hos 35% af patienterne steg synsstyrken under behandlingen i en opfølgningsperiode på 1 år til 0,3. Denne rapport optrådte imidlertid på tryk flere år før rollen som mitokondrie-DNA-mutationer i patogenesen af ​​Lebers optiske neuropati blev etableret. I mellemtiden rejser de nyligt offentliggjorte resultater af en undersøgelse af træk ved det naturlige forløb af Lebers optiske neuropati forårsaget af mutationer af visse typer tvivl om effektiviteten af ​​det foreslåede behandlingsregime. For eksempel demonstrerede senere undersøgelser muligheden for spontan gendannelse af synet 16 måneder efter sygdommens indtræden hos 37% af patienterne med Leber optisk neuropati forårsaget af mutationen 14484. Disse data falder praktisk talt sammen med effekten af ​​behandlingen i en undersøgelse af I. Syme et al. (1983).

Som med andre sygdomme ledsaget af mitokondrieforstyrrelser synes ordinationen af ​​coenzym Q at være berettigetti og ATP, skønt disse lægemidler ikke gav en udtalt terapeutisk virkning.